近年来，基于计算/人工智能 (AI)的抗体开发方法（简称AI抗体）成为热门话题。AI抗体技术的问世引发了资本市场的广泛关注，其潜在的行业革新价值可能为产业发展带来新的机遇与变革。我们将在这篇文章中重点介绍下AI抗体方法的优势、局限性及其最新进展。
01 AI抗体工具的出现
自20世纪末以来，单克隆抗体 (mAb) 已成为癌症靶向治疗的重要工具[1]。常规的基于生物体的免疫系统获得抗体的实验方法成本高昂且耗时，局限性较多。早期AI抗体设计的计算方法，受限于有限的结构数据和计算能力，阻碍了可靠的抗体-抗原相互作用模型的开发[2]，导致结合预测不准确，限制了实用性并需要大量的体外验证。由于计算和人工智能 (AI) 技术近年来的爆炸性进展，人们它能希望能克服其中的许多局限性，在抗体开发流程中起到重要作用。因此我们这里，重点关注的是以人工智能 (AI)，尤其是以机器学习 (ML) 和深度学习 (DL)为模型特征AI抗体方法。
人工智能 (AI)通过改进对抗体-抗原结构、相互作用、结构动力学和分子稳定性的预测，来改变抗体设计。AI 驱动的抗体设计方法通过整合蛋白质数据库（PDB）等海量结构数据，并借助 AlphaFold 等先进工具，显著提升了计算机模拟的效率和准确性。随着计算能力和云平台的增强，这些进步使得快速模拟能够在一定程度上补充传统的实验方法，提高抗体的亲和力、特异性和治疗潜力。AI 模型分析复杂的数据集，准确地预测抗体序列、3D 结构、互补决定区 (CDR)、互补位、表位和抗原-抗体相互作用。这些创新志于简化抗体设计、优化和测试，减少了时间和成本，同时解决了与可开发性和稳定性相关的挑战。
抗体的特异性结合能力取决于其六个高变区：CDR-H1、H2、H3（重链）以及CDR-L1、L2和L3（轻链）。人工智能在抗体设计和优化中, 尤其注重CDR开发、结构稳定性、折叠效率和CDR H3构象的预测，因为这是优化表位-互补位相互作用和增强疗效的关键因素。
02 最新AI抗体进展
AI方法通过降低成本和解决传统结构预测的局限性，补充了抗体发现、设计和优化中的实验方法。Rosetta、AlphaFold2 和 AlphaFold3、DeepAb、ABlooper和 DeepH3等工具促进了蛋白质和抗体结构预测的进步，支持在抗体设计和优化中使用结构数据。这些计算工具利用AI 和 ML 来加深对蛋白质折叠和相互作用的理解，有助于预测具有高亲和力潜力的抗体结构。
最新AI抗体模型结合高通量测序技术、日益丰富的结构数据库以及计算方法的优化，显著提升了抗体-抗原相互作用预测的准确性。在抗体设计领域，ML 和 DL 展现出强大潜力，特别是利用CNN、RNN等技术进行基于结构的蛋白质与抗体设计时表现突出。
在开发的工具中，很大部分是基于 Transformer 的模型。注意力机制的应用显著提升了SMILES序列预测、多任务学习以及化学分子和抗体结构设计与优化中的序列数据处理能力。例如：比较成功的有AlphaPanda，在一个案例研究中，识别高亲和力抗体方面取得了 87% 的成功率；AB-Gen，被用于设计 HER2 靶向抗体库，并通过模拟验证了关键残基；AntiBERTa，在互补位预测方面表现优异，并支持结构预测、人源化和 BCR 分析。其它工具还有 ESM-1v 、mCSM-AB2 等，预测突变对抗体-抗原结合亲和力等方面有着出色的准确度。
另一大阵营基于自然语言处理NLP模型，比如ProtT5、Transformer-XL和 BERT等，预训练语言模型在蛋白质工程、药物发现和功能注释方面具有潜力。AbBERT、ReprogBERT、AbImmPred、 AntiBERTy等，都在预测中有良好的表现。
其他的如 ProtGPT2、AbGPT、IgLM、AB-Gen、AntiBARTy Diffusion和 pAbT5，都在进一步推进抗体设计和工程，整合AI驱动的序列和结构优化，解决免疫学难题以及增强蛋白质工程，简化了方案。
不少工具如IgFold、ImmuneBuilder、DeepH3在 CDR 预测、生成和建模中的准确性都有所提高。下表是各种工具以及各自偏重的功能总结[3]。
已开发的工具及其应用
03 已开发的工具及其应用
尽管不断进步，抗体设计仍然面临挑战，包括预测限制、计算复杂性、数据稀缺等。许多关键的物理化学性质，如稳定性、溶解度、免疫原性和亲和力，很难仅从序列中预测，通常需要实验验证才能确认。训练方法和数据可用性的持续改进有可能增强其预测能力和适用性。AI模型可能面临泛化的限制，有时会产生已知抗体的变体，而不是完全新颖的候选抗体。过度拟合也是 AI 驱动的抗体设计中的一个挑战。由于生物系统的复杂性，AI 生成的抗体验证需要进行广泛的体外和体内测试。数据质量限制、模型可解释性、高计算成本以及抗体序列空间的巨大复杂性使得AI抗体设计在泛化能力、实际适用性以及对高质量实验数据的依赖方面均面临挑战。随着深度学习以及物理建模和实验验证的不断进步，AI抗体方法会在加速抗体开发方面发挥越来越重要的作用。
[1] Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975;256:495–7.
[2] Hummer AM, Abanades B, Deane CM. Advances in computational structure-based antibody design. Curr Opin Struct Biol. 2022;74:102379.
[3] Dewaker, V., Morya, V.K., Kim, Y.H. et al. Revolutionizing oncology: the role of Artificial Intelligence (AI) as an antibody design, and optimization tools. Biomark Res 13, 52 (2025).
